Andrej Šali je leta 1987 diplomiral iz kemije na Univerzi v Ljubljani, kjer je pod mentorstvom profesorja Vita Turka preučeval odnose med zaporedjem, strukturo in funkcijo štefinov in cistatinov. Doktorat je pridobil leta 1991 na Birkbeck Collegeu Univerze v Londonu v Veliki Britaniji, kjer je pod mentorstvom profesorja Toma L. Blundella razvil program MODELLER za primerjalno modeliranje proteinskih struktur. Kot štipendist sklada Jane Coffin Childs Memorial Fund je nato opravljal podoktorski študij pri profesorju Martinu Karplusu na Univerzi Harvard, kjer je proučeval mrežne modele Monte Carlo za zvijanje proteinov.

Med letoma 1995 in 2002 je bil najprej docent in nato izredni profesor na Univerzi Rockefeller. Leta 2003 se je pridružil Univerzi v Kaliforniji, San Francisco (UCSF), kot profesor računalniške biologije na Oddelku za bioinženirstvo in terapevtske znanosti, Oddelku za farmacevtsko kemijo ter na Kalifornijskem inštitutu za kvantitativne bioznanosti (QB3).

Za svoje delo je prejel številna priznanja: postal je Sinsheimer Scholar (1996), podoktorski raziskovalec Alfreda P. Sloana (Alfred P. Sloan Research Fellow, 1998) in karierni znanstvenik sklada Irma T. Hirschl (2000). Leta 2007 je prejel Zoisovo priznanje kot ambasador znanosti Republike Slovenije, leta 2014 postal član Mednarodnega združenja za računalniško biologijo (ISCB), leta 2017 jubilantni profesor Indijske akademije znanosti, leta 2018 prejemnik Bijvoetove medalje ter istega leta (2018) postal član Nacionalne akademije znanosti ZDA (NAS). Od leta 2002 je urednik znanstvene revije Structure. Je tudi soustanovitelj podjetij Prospect Genomix (ki se je leta 2001 združilo s Structural Genomix), Global Blood Therapeutics (2012) in Quanta Therapeutics (2018).